“制藥化工原理”在固體制劑技術(shù)中的應(yīng)用
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1.引言
近年來(lái)隨著制藥新技術(shù)、新輔料、新工藝、新設(shè)備的不斷涌現(xiàn)，制藥工業(yè)得到了快速發(fā)展。藥品種類(lèi)繁多，藥品的生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜，從原料進(jìn)廠到成品出廠，需要多次化學(xué)反應(yīng)和物理操作。制藥生產(chǎn)中，每個(gè)基本的物理操作被稱為“單元操作”[1]。制藥化工原理的目的是研究制藥過(guò)程中的原理及設(shè)備，主要包括流體流動(dòng)、傳質(zhì)、傳熱等方面，為解決制藥生產(chǎn)中的實(shí)際問(wèn)題和指導(dǎo)相關(guān)專(zhuān)業(yè)人員的學(xué)習(xí)提供理論基礎(chǔ)。固體制劑包括散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等，在藥物制劑中約占70%，是最常見(jiàn)的給藥劑型[2]。本文以固體制劑生產(chǎn)中的混合、制粒、干燥、壓片、凍干等操作單元為例，分析制藥化工原理在固體制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用狀況。
2.我國(guó)固體制劑技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀
固體制劑指用藥后能快速崩解或溶解的固態(tài)制劑，相比其他制劑，優(yōu)點(diǎn)如下：物理、化學(xué)穩(wěn)定性好;批量生產(chǎn)操作均勻，劑量準(zhǔn)確;攜帶服用方便;生產(chǎn)成本低。早在《五十二病方》《黃帝內(nèi)經(jīng)》中固體制劑以丸、丹形式出現(xiàn)。隨著技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)傳統(tǒng)劑型進(jìn)行挖掘和改進(jìn)，將水泛丸改為濃縮丸、將粉末片改為浸膏片或半浸膏片、將顆粒劑改為膠囊劑或片劑等[2]。
固體制劑的發(fā)展，源于新輔料、新技術(shù)、新設(shè)備的出現(xiàn)。
主藥、生產(chǎn)工藝、輔料都會(huì)影響制劑的質(zhì)量。而絕大多數(shù)藥物中，輔料含量遠(yuǎn)多于主藥[3]。隨著高分子聚合物、環(huán)糊精衍生物、速流乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、纖維素衍生物、預(yù)混型輔料等出現(xiàn)，改善了固體制劑的流動(dòng)性、可壓性、可溶性、穩(wěn)定性[4]，極大豐富和提升了藥品加工業(yè)水平。另外，制藥新技術(shù)如包合技術(shù)、固體分散技術(shù)、微型包囊技術(shù)等，制藥新工藝如凍干粉針、直接壓片、薄膜包衣、流化干燥等，新型制藥設(shè)備如流態(tài)化造粒機(jī)、多沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)、全自動(dòng)高校包衣機(jī)、全自動(dòng)膠囊填充機(jī)、洗灌烘聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線等不斷改進(jìn)，使固體制劑得到飛速發(fā)展，主要體現(xiàn)在新型制劑的開(kāi)發(fā)，如速崩片、分散片、口腔速崩片、速溶片等速釋片;緩釋膠囊、緩釋片、胃內(nèi)滯留片等緩釋片;滲透泵型控釋系統(tǒng)、脈沖式釋藥系統(tǒng)、自調(diào)式釋藥系統(tǒng)等控釋固體制劑;微囊、脂質(zhì)體等靶向固體制劑。
目前，以片劑為代表的固體制劑在臨床應(yīng)用上處于主導(dǎo)地位。國(guó)內(nèi)固體制劑研究基礎(chǔ)比較薄弱，多借鑒化學(xué)藥品的理論及技術(shù)，尚未形成自己的特色。隨著今后跨學(xué)科、跨國(guó)際的交流合作，我國(guó)收集整理固體制劑必將進(jìn)一步發(fā)展。
3.“制藥化工原理”應(yīng)用
制藥化工原理在藥品生產(chǎn)中應(yīng)用廣泛。如液體的輸送、熱交換、吸收、精餾、蒸發(fā)等;藥粉的粉碎、混合、制粒、壓片、輸送、灌裝、凍干等。對(duì)于流體的輸送，有時(shí)需借用泵或風(fēng)機(jī)提供能量，提高流體的相對(duì)壓力。對(duì)于氫氣、蒸汽等的運(yùn)輸，有時(shí)需提高氣體的壓力來(lái)克服輸送過(guò)程中的阻力。傳熱現(xiàn)象在藥品生產(chǎn)中常見(jiàn)，根據(jù)傳熱機(jī)制將傳熱分為熱傳導(dǎo)、熱對(duì)流、熱輻射。如在反應(yīng)器的蛇管內(nèi)，通入熱蒸汽或冷水，進(jìn)行熱交換;用于顆粒粉碎的連續(xù)式雙筒振動(dòng)磨，主要結(jié)構(gòu)上帶有冷卻或加熱夾套，可防止溫度變化影響藥物質(zhì)量;氣流粉碎機(jī)運(yùn)用壓縮空氣或過(guò)熱蒸汽為動(dòng)力，氣體在噴嘴處膨脹而造成較低溫度，對(duì)于熱敏性藥物起到冷卻作用;藥物提純過(guò)程中的蒸發(fā)、結(jié)晶、蒸餾、干燥、冷凍等過(guò)程都伴隨著傳熱;生產(chǎn)中的加熱爐、設(shè)備外壁和部分管路等，常包以絕熱層，以防止與外界進(jìn)行熱交換。
3.1 粉末混合
粉末混合是固體制劑生產(chǎn)過(guò)程中的一個(gè)重要單元，產(chǎn)品的同質(zhì)性取決于各組分混合的均勻度[5]。影響混合的因素很多，如粉末的物理特征，其中包括密度、形狀、大小、表面性能、內(nèi)聚力、流動(dòng)性等。設(shè)備因素包括混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)，攪拌槳的設(shè)計(jì)，操作參數(shù)�；旌衔锏呐浞揭矔�(huì)影響混合的質(zhì)量。
粉末混合過(guò)程中，伴隨著傳熱。在許多混合設(shè)備中都配有攪拌槳強(qiáng)化混合，當(dāng)粉末混合時(shí)，由于顆粒間、顆粒與壁面或攪拌槳之間，發(fā)生碰撞、摩擦等機(jī)械作用，產(chǎn)生熱量。由于存在溫度梯度，熱量在相互接觸的顆粒，顆粒與壁面間傳遞，傳熱量的大小取決于顆粒和壁面的熱物理性質(zhì)、間隙、顆粒的形狀、溫度梯度、接觸面積、接觸時(shí)間等。針對(duì)大多混合設(shè)備，容器的外面可設(shè)夾套進(jìn)行冷卻或加熱。
Isabel Figueroa[6]等運(yùn)用熱粒子動(dòng)力學(xué)研究轉(zhuǎn)鼓中顆粒的運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)傳熱依賴于顆粒物質(zhì)的運(yùn)動(dòng)，轉(zhuǎn)鼓轉(zhuǎn)動(dòng)或攪拌器攪拌使顆粒運(yùn)動(dòng)，當(dāng)顆粒接觸到冷或熱的表面，產(chǎn)生一定的溫度梯度，即發(fā)生熱傳導(dǎo)。當(dāng)轉(zhuǎn)鼓運(yùn)動(dòng)慢時(shí)，顆粒所受剪切力小，顆粒運(yùn)動(dòng)較少，混合效率低，但是顆粒受到多方位長(zhǎng)時(shí)間的接觸，較多的應(yīng)力施加在顆粒上，顆粒與顆粒之間熱傳導(dǎo)效率高。隨著轉(zhuǎn)鼓轉(zhuǎn)速增加，如果裝載量少，顆粒所受剪切力增加，顆粒運(yùn)動(dòng)劇烈，摩擦產(chǎn)熱較多，但由于顆粒的快速運(yùn)動(dòng)，接觸時(shí)間變短，熱傳導(dǎo)率下降;若裝載量過(guò)多，顆粒會(huì)以團(tuán)塊形式隨轉(zhuǎn)鼓運(yùn)動(dòng)，顆粒間的碰撞摩擦變少，產(chǎn)熱較少，但由于顆粒間接觸時(shí)間長(zhǎng)，且接觸面積穩(wěn)定，熱傳導(dǎo)率較大。
另外，混合能夠均衡鼓內(nèi)溫度。轉(zhuǎn)鼓內(nèi)的混合分為軸向和徑向兩種，軸向混合主要起擴(kuò)散作用，徑向混合更快、更復(fù)雜。填充量及轉(zhuǎn)速對(duì)徑向混合影響較大，徑向運(yùn)動(dòng)中更容易實(shí)現(xiàn)顆粒分離，因此徑向混合對(duì)轉(zhuǎn)鼓內(nèi)傳熱影響更大。
3.2 流化床制粒
制粒分為濕法制粒、干法制粒和流化床制粒，流化床制粒又稱一步制粒。濕法制粒先將物料與水混合，在造粒機(jī)內(nèi)造粒，之后在干燥機(jī)內(nèi)干燥去濕。該過(guò)程有固液多相混合及濕顆粒的干燥，其中干燥是一個(gè)典型的傳質(zhì)傳熱過(guò)程。干法制粒將藥粉經(jīng)壓片、粉碎、過(guò)篩等物理過(guò)程，制成密度大的顆粒。粉碎過(guò)程誘導(dǎo)傳熱，過(guò)篩過(guò)程與液體制劑生產(chǎn)過(guò)程中的過(guò)濾原理相同。流化床制粒是目前研究最多的，在制粒、包衣、干燥過(guò)程中起重要作用。該法與噴霧干燥制粒相比，成品顆粒密度大，消耗的溶劑和能量少;與高剪切制粒相比，該過(guò)程溫和無(wú)損傷，成品粒度分布窄。流化床制粒突出的優(yōu)點(diǎn)是實(shí)現(xiàn)氣流中的固體顆粒流態(tài)化，保證傳質(zhì)傳熱同時(shí)進(jìn)行，但此過(guò)程是相當(dāng)復(fù)雜。
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